Het St. Antonius Ziekenhuis is in 1910 gesticht in Utrecht door de toenmalige aartsbisschop van Utrecht. In 1910 heette het nog het "St. Antonius Gasthuis". Het telde destijds 150 bedden en er werkten 46 personen: 34 religieuzen, 6 leerling verpleegsters, en 6 dienstmeisjes. De directie werd gevormd door de internist Boekelman en de Overste van de religieuzen. In 1926 werden twee nieuwe vleugels en elf jaar later het "Maria Paviljoen" aangebouwd.
Direct na de Tweede Wereldoorlog maakte het ziekenhuis kwalitatief en kwantitatief een snelle groei door, vooral op het gebied van long- en hartchirurgie. In 1959 werd voor de eerste keer een operatie verricht waarbij gebruik gemaakt werd van de hart-longmachine. In 1980 werd de eerste dotterprocedure in Nederland in St. Antonius uitgevoerd. In 1989 gevolgd door de eerste longtransplantatie. Het St. Antonius Ziekenhuis was op vele momenten in de afgelopen 100 jaar een pionier op hart-, long- en vaatziekten, vooral door de intensieve samenwerking tussen de verschillende specialismen. Ook vandaag de dag vinden er nog steeds baanbrekende innovaties plaats.
De eerste plannen voor de nieuwbouw van het ziekenhuis in Nieuwegein ontstonden in 1967 en in 1983 verhuisde het ziekenhuis naar Nieuwegein. Het St. Antonius Ziekenhuis locatie Nieuwegein is nog steeds een algemeen ziekenhuis, waar bijna alle specialismen vertegenwoordigd zijn. Bovendien is St. Antonius het grootste niet-academische opleidingsziekenhuis van Nederland op het gebied van de opleiding tot specialist en verpleegkundige (inclusief vervolgopleidingen). Het ziekenhuis scoort zeer goed in landelijke onderzoeken naar de beste ziekenhuizen. Het ziekenhuis neemt de laatste jaren op diverse ranglijsten - Elsevier en Algemeen Dagblad - een toppositie in (variërend van nr. 1 tot 3).
Mesos Medisch Centrum in Utrecht is in 1998 ontstaan uit een fusie van de voormalige ziekenhuizen Oudenrijn en Overvecht. Deze hadden hun oorsprong in respectievelijk het 'gesticht' St. Joannes de Deo, onder leiding van Broeders van Barmhartigheid in Overvecht en het Homeopathisch Ziekenhuis in de voormalige gemeente Oudenrijn.
Mesos werd door deze fusie het grootste stadsziekenhuis van Utrecht. Mesos stond bekend om vlotte, klantvriendelijke en uitstekende medische zorg, waarbij de patiënt centraal staat. De laatste jaren was het ziekenhuis stijgende in de diverse ranglijsten van Elsevier en het Algemeen Dagblad. Het ziekenhuis scoorde onder andere hoog op klantvriendelijkheid en samenwerking met huisartsen en zorginstellingen. Hiermee stonden beide ziekenhuizen in 2008 in de landelijke top 10 van de beste ziekenhuizen in Nederland.
Het nieuwe St. Antonius Ziekenhuis is ontstaan door het samengaan van Mesos Medisch Centrum in Utrecht en het St. Antonius Ziekenhuis in Nieuwegein. Begin 2008 was de juridische fusie een feit. Op 31 maart 2009 zijn het St. Antonius Ziekenhuis en Mesos Medisch Centrum samen verder gegaan met één gezicht onder de naam: St. Antonius Ziekenhuis.