Longfibrose door verandering in genen die de telomeren onderhouden

Veranderingen in de genen die belangrijk zijn voor het onderhoud van de telomeren veroorzaken zgn telomeer-ziekten. Bij familiaire longfibrose hebben meerdere directe familieleden een vorm van littekenvorming in de longen (fibrose). In deze families wordt longfibrose veroorzaakt door een genetische veranderingen (mutaties) in een gen in het erfelijk materiaal. Bij 10-30% van de patienten met familiaire longfibrose wordt de ziekte veroorzaakt door een genetische verandering in een telomeer gen.  

In ons centrum doen we uitgebreid onderzoek naar de oorzaak van longfibrose, en onderzoeken we bij wie de oorzaak genetisch is en welke genen daarbij betrokken zijn. Tevens onderzoeken we het ziektebeloop bij mensen met genetische longfibrose. We kijken daarbij naar de klachten en de ziektekenmerken en onderzoeken hoe die samenhangen met de genetische mutatie die zij dragen. In de wetenschap noemen we dat genotype-fenotype onderzoek: de link tussen het gen (genotype) en wat je daar in het lichaam van merkt (fenotype).

Doel van het onderzoek

De kennis over longfibrose veroorzaakt door verandering in het telomeer genen vergroten en door middel van het gebruik van genetische analyses betere zorg geven aan patiënten. Hierbij staan vroege herkenning van de ziekte, betere en mutatie gerichte behandeling en gerichte begeleiding van familieleden centraal. 

Methode

- Type onderzoek: laboratoriumstudies in combinatie met data over de ziekte, beeldvorming, biopten, laboratoriumwaarden en familievragenlijsten.

Belang voor patiënten

Verandering in telomeer genen zijn een belangrijke oorzaak van longfibrose. Hiermee wordt de oorzaak van de longfibrose achterhaald en wordt bekend hoe telomeer-ziekte in de long en de rest van het lichaam tot uiting komt. Dit is belangrijk voor het stellen van de juiste diagnose, voorspelling van het beloop van de ziekte, ziekte uitingen buiten de long, de juiste behandeling en het bepalen van het ziekte risico in familieleden

Wie voert het onderzoek uit

- ILD expertise centrum
- Coline van Moorsel, Annette van der Vis, Aernoud van Batenburg, Jan Grutters
- samenwerkingen:

• Klinische genetisch centrum Utrecht Medisch Centrum, Utrecht
• the Wistar Institute, Philadelphia, USA

Status van het onderzoek

- Startdatum 2015
- Huidige fase doorlopende onderzoekslijn
- Wanneer worden resultaten verwacht? jaarlijks

Deelname

- Deelname aan de ILD biobank van het St Antonius expertise centrum en    
   klinische zorg in het St Antonius ziekenhuis

Publicaties en resultaten

Voorzitters: R Borie and CHM van Moorsel:  European Respiratory Society statement on familial pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2023 PMID: 36549714 doi: 10.1183/13993003.01383-2022. 

Telomeer genen: In het genetische onderzoek naar de oorzaak van de ziekte in patiënten hebben we nieuwe mutaties ondekt in de genen TERT, TERC, RTEL1, en PARN. En we hebben nieuwe genen ontdekt die betrokken zijn bij longfibrose zoals ACD, POT1 en ZCCHC8 in verband staan met longfibrose. Hierbij onderzochten bij welke vormen van ILD de telomeren korter worden en toonden we aan dat longweefsel de kortste telomeren heeft en dat alveolaire type 2 cellen daarin extreem korte telomeren hebben, m.n. in fibrotisch longweefsel.

In een deel onderzoek keken we naar een specifieke mutatie (TERT c.2005T-) en onderzochten hoe die zich verspreidde binnen families en wat het effect ervan is. Een opvallende ontdekking was dat niet alleen mensen die de mutatie in een telomeer-gen wél hebben, risico lopen op longfibrose — ook familieleden zonder die fout kunnen ziek worden. Dat komt doordat ook de lengte van de telomeren erfelijk is. Korte telomeren verhogen het risico, ook als je de genmutatie zelf niet hebt. Dit laat zien hoe ingewikkeld het is om erfelijke longfibrose goed te begrijpen. Daarom is samenwerking tussen longartsen, verpleegkundigen, genetici en biologen heel belangrijk. In ons centrum hebben we hiervoor een speciaal multidisciplinair overleg opgezet, zodat we patiënten en hun families zo goed mogelijk kunnen begeleiden en adviseren.

Groen et al. A new variant in the ZCCHC8 gene: diverse clinical phenotypes and expression in the lung. ERJ Open Res. 2024. PMID: 38375433 doi: 10.1183/23120541.00487-2023.

Hoffman et al. No effect of danazol treatment in patients with advanced idiopathic pulmonary fibrosis. ERJ Open Res. 2023 PMID: 37753281 doi: 10.1183/23120541.00131-2023.

Hoffman et al. Extrapulmonary manifestations of a telomere syndrome in patients with idiopathic pulmonary fibrosis are associated with decreased survival. Respirology. 2022 PMID: 35419815 doi: 10.1111/resp.14264.

Kelich et al. Telomere dysfunction implicates POT1 in patients with idiopathic pulmonary fibrosis, J Exp Med 2022. PMID: 35420632 doi: 10.1084/jem.20211681

Van der Vis et al. Pulmonary fibrosis in non-mutation carriers of families with short telomere syndrome gene mutations, Respirology 2021. PMID: 34580961 doi: 10.1111/resp.14145

van Batenburg et al. Telomere shortening and DNA damage in culprit cells of different types of progressive fibrosing interstitial lung disease. ERJ Open Res. 2021. PMID: 34084786, doi: 10.1183/23120541.00691-2020. 

van Batenburg et al. From organ to cell: Multi-level telomere length assessment in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. PLoS One. 2020 PMID: 31910222 doi: 10.1371/journal.pone.0226785.

Van der Vis et al. Pulmonary Fibrosis and a TERT Founder Mutation With a Latency Period of 300 Years. CHEST 2020

Hoffman et al. Pulmonary fibrosis linked to variants in the ACD gene, encoding the telomere protein TPP1 . Eur Respir J 2019  doi: 10.1183/13993003.00809-2019

Hoffman et al. Pulmonary phenotypes associated with genetic variation in telomere-related genes COPM 2018 doi: 10.1097/MCP.0000000000000475.

van Batenburg et al. The Extent of Inflammatory Cell Infiltrate and Fibrosis in Lungs of Telomere- and Surfactant-Related Familial Pulmonary Fibrosis. Front Med (Lausanne). 2021 PMID: 34631753 doi: 10.3389/fmed.2021.736485.

van Batenburg et al. Cell Type-Specific Quantification of Telomere Length and DNA Double-strand Breaks in Individual Lung Cells by Fluorescence In Situ Hybridization and Fluorescent Immunohistochemistry. J Histochem Cytochem. 2018 PMID: 29529386 doi: 10.1369/0022155418761351.

Snetselaar R et al. Short telomere length in IPF lung associates with fibrotic lesions and predicts survival. PLoS One. 2017 PMID: 29281671 doi: 10.1371/journal.pone.0189467.

Snetselaar et al. Telomere length in interstitial lung diseases. Chest. 2015 PMID: 25973743 doi: 10.1378/chest.14-3078.

Link naar website expertisecentrum voor meer informatie

Informatie middag; Longfibrose en erfelijkheid

https://antonius.ubicast.tv/videos/longfibrose-en-erfelijkheid/

Onderzoek naar longfibrose | St. Antonius Ziekenhuis